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氨基酸代谢异常,氨基酸代谢异常的原因(氨基酸代谢改变对肿瘤抑制作用的调控机制)

01-28 互联网 未知 投稿

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1、Nature | 氨基酸代谢改变对肿瘤抑制作用的调控机制

丝氨酸(Serine), 甘氨酸(Glycine) 以及其他的一些非必需氨基酸都与肿瘤的发生发展有着紧密的联系,因此抑制这些非必需氨基酸的活性和利用度可作为癌症治疗的潜在手段。然而,其中的分子生物学机制和对脂质代谢可能造成的影响尚未可知。

近日,美国加州大学圣地亚哥分校Christian M. Metallo教授团队在Nature发表题为Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth的研究文章。他们通过体外对非贴壁肿瘤细胞氨基酸代谢过程和鞘酯类的生物合成的研究以及体内对HCT116异种移植小鼠进行膳食氨基酸干预,揭开了丝氨酸缺乏抑制肿瘤是由于丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的混杂性和脱氧鞘脂(deoxysphingolipids)的异常产生导致的。

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非贴壁性的细胞生长是侵袭性肿瘤的一个典型特征,可以帮助其通过重新调整代谢过程来影响肿瘤细胞的生长和存活【1】。通过UK5099作为抑制剂来抑制线粒体丙酮酸载体(MPC)可以显著降低非贴壁细胞中丙氨酸的含量。他们使用[U-13C6]葡萄糖进行代谢示踪研究发现,用UK5099处理HCT116细胞(结肠癌细胞系)的球状体可以增加丝氨酸的合成并抑制葡萄糖氧化过程,显著增加细胞内丝氨酸/丙氨酸的比例。由此,他们假设抑制MPC可促进HCT116细胞中[2,3-13C2]丙氨酸的氧化并定量富集柠檬酸盐,并且观察到在UK5099处理后丙氨酸向三羧酸(TCA)代谢的通量显著增加。肿瘤细胞通过在线粒体中合成,转运和分解丙氨酸有效地绕过MPC,从而避免了丙氨酸的富集,增强其在非贴壁环境下的生长力 (图1)。因此他们认定,丙氨酸水平的降低是抑制MPC增强肿瘤细胞非贴壁性生长的潜在机制。由于丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸这些非必需氨基酸在细胞质和线粒体中存在高度可交换性,研究人员通过人为控制球形培养物中丝氨酸和甘氨酸的利用度并对生物量进行定量分析,从而将丙氨酸与其他非必需氨基酸进行比较。值得注意的是,类似或更加甚于补充丙氨酸的程度,去除丝氨酸在一定程度上减缓了肿瘤球体(spheroid)的生长,而在没有丝氨酸或甲酸盐的情况下,甘氨酸水平也受到了抑制。

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图1

接下来,通过改变丝氨酸浓度测量了几种酶的Km值之后发现,丝氨酸棕榈酰转移酶SPT对丝氨酸的亲和力显著受到丝氨酸含量的影响。SPT具有酶混杂性,可以不作用于丝氨酸,而是利用丙氨酸为底物产生有毒的脱氧鞘糖脂【2,3】(图2),并且抑制HCT116球体(非贴壁状态)的生长。而通过移除丝氨酸和甘氨酸,补充丙氨酸就可以降低有毒的脱氧鞘脂的水平。由此我们看到,由于丝氨酸和甘氨酸的缺乏或者由于大量丙氨酸的补充,会导致异常的脱氧鞘脂的产生,从而抑制了HCT116细胞的非贴壁生长。

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图2

紧接着,为了探究在氨基酸代谢过程中,是否是由于脱氧鞘酯的合成导致非贴壁细胞生长状态的改变,该研究团队用肌球蛋白直接靶向作用于SPT,并且量化此作用下对HCT116细胞生长的影响 (图2)。在结肠癌细胞系中进行测试发现,当有丙氨酸存在时,SPT的抑制作用可以帮助细胞恢复非贴壁生长的状态,进一步将丙氨酸代谢水平的调节与潜在的脱氧鞘氨醇(deoxysphinganine)联系起来。脱氧鞘氨醇在N-酰化和形成脱氧DHCER时具有细胞毒性,因此使用fumonisin B1抑制神经酰胺(ceramide)的合成可以起到与肌球蛋白帮助非贴壁细胞生长相类似的效果 (图2)。

最后,他们给患有结肠癌HCT116异种移植瘤的小鼠分别提供正常对照组饲料或缺乏丝氨酸和甘氨酸的异氮源饲料(-SC组)。-SC组喂养的小鼠荷瘤较小,体内丝氨酸,甘氨酸和丙氨酸水平发生了变化(丝氨酸和甘氨酸水平降低,丙氨酸水平升高)。此外,比较对照组和用-SC喂养的小鼠体内分离出的肿瘤中的脂质,脱氧鞘酯水平差别最明显。-SC组喂养的小鼠的肿瘤中,脱氧鞘氨醇,脱氧DHCER和脱氧神经酰胺的含量与对照组相比都增加了5-8倍。因此,缺乏丝氨酸和甘氨酸的饲养会导致有毒的脱氧鞘酯在肿瘤中累积,从而抑制了肿瘤细胞的生长。

着眼于丝氨酸棕榈酰转移酶SPT在氨基酸代谢中的作用,该研究揭示了酶混杂性对生物系统功能的影响。而脱氧鞘酯或许可以作为应激信号,影响细胞膜的组成和细胞生长。尽管需要进一步研究来说明为什么这些分子对癌细胞具有毒性,但是SPT作为脂质代谢应答开关,可能可以作为潜在的新型抗癌手段。

2、氨基酸代谢异常的原因

氨基酸代谢异常的原因

氨基酸代谢异常的原因

1、氨基酸代谢病即氨基酸病,或称为氨基酸尿症。可分为两大类:一类是酶缺陷,使氨基酸分解代谢阻滞,另一类是氨基酸吸收转运系统缺陷。氨基酸代谢病常可导致神经系统功能障碍,当神经系统受累时通常只出现轻度精神运动发育迟滞,直到发病2~3年后才有明显症状。

2、约一半以上患儿有轻至中度智力衰退,可有自残行为和肢体运动不协调表现,语言缺陷较突出。1岁或快满1岁时由于角膜糜烂常引起流泪、畏光和眼睛发红,出现新生血管形成及角膜浑浊。手掌和足底角化伴多汗和疼痛常见,是结晶酪氨酸沉积导致的炎症反应结节,也是角膜病变的原因。

氨基酸代谢异常怎么治疗

1、临床没有明显症状的氨基酸尿者,不需要做特殊治疗。

2、仅做对症治疗,不能改变预后和氨基酸代谢异常者,如氨基酸代谢异常儿童的抽搐发作,必须应用抗痫药物治疗,但不能改善氨基酸代谢异常。

3、试用饮食疗法可以控制的`氨基酸代谢异常,包括口服低蛋白饮食有效的氨基酸代谢病,如枫糖浆尿病、尿素代谢障碍的高氨血症;限制氨基酸入量,如高赖氨酸血症等。

氨基酸代谢异常的原因

氨基酸代谢异常有什么症状吗

1、氨基酸代谢紊乱时,某些氨基酸在组织内异常积聚,妨碍脑内的蛋白质合成,影响脑的细胞呼吸、髓鞘生成及神经递质的合成,多引起进行性脑损害,表现为智力发育障碍,亦可见惊厥、瘫痪等。

2、患儿初生时可以无异常,开始哺乳后,摄入乳汁中的氨基酸便出现症状。受累氨基酸在血中的浓度增高,其血浓度超过肾阈,便出现氨基酸尿。受累氨基酸的正常代谢途径受阻,便经其他途径分解,这些分解产物对脑组织常有毒性,在血中的浓度也升高,尿中也出现这些产物。如苯丙酮酸尿症时,缺乏苯丙氨酸羟化酶,苯丙氨酸变为酪氨酸的主要代谢途径受阻,血、尿中苯丙氨酸增加,苯丙氨酸经转氨作用生成苯丙酮酸及羟苯乙酸,这些异常产物在血、尿中的浓度增高。

氨基酸代谢异常能治吗?氨基酸代谢异常并不是什么严重的疾病,只要发现问题,积极的配合医生的治疗,是可以治好的,不用太过担心了。氨基酸代谢异常的症状并不是很突出,所以我们一定细心的观察,发现问题,要积极的面对,才能得到更好的治疗。

氨基酸代谢异常的原因

氨基酸代谢异常的原因

1、氨基酸代谢病即氨基酸病,或称为氨基酸尿症。可分为两大类:一类是酶缺陷,使氨基酸分解代谢阻滞,另一类是氨基酸吸收转运系统缺陷。氨基酸代谢病常可导致神经系统功能障碍,当神经系统受累时通常只出现轻度精神运动发育迟滞,直到发病2~3年后才有明显症状。

2、约一半以上患儿有轻至中度智力衰退,可有自残行为和肢体运动不协调表现,语言缺陷较突出。1岁或快满1岁时由于角膜糜烂常引起流泪、畏光和眼睛发红,出现新生血管形成及角膜浑浊。手掌和足底角化伴多汗和疼痛常见,是结晶酪氨酸沉积导致的炎症反应结节,也是角膜病变的原因。

氨基酸代谢异常怎么治疗

1、临床没有明显症状的氨基酸尿者,不需要做特殊治疗。

2、仅做对症治疗,不能改变预后和氨基酸代谢异常者,如氨基酸代谢异常儿童的抽搐发作,必须应用抗痫药物治疗,但不能改善氨基酸代谢异常。

3、试用饮食疗法可以控制的`氨基酸代谢异常,包括口服低蛋白饮食有效的氨基酸代谢病,如枫糖浆尿病、尿素代谢障碍的高氨血症;限制氨基酸入量,如高赖氨酸血症等。

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